治疗“最致命癌症”，科学家取得重要突破！

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据美国《华盛顿邮报》网站5月24日报道，几十年来，最致命癌症之一的“阿喀琉斯之踵”就在众目睽睽之下。

胰腺癌是一种极其残酷的诊断，五年生存率仅13%。但在20世纪80年代初，科学家发现了一个弱点，即被称为KRAS的突变蛋白。它刺激肿瘤的侵袭性生长和扩散。就胰腺癌而言，这个蛋白是几乎所有病例的关键驱动因素。

只有一个问题。他们需要阻断的KRAS蛋白是平坦光滑的，没有药物获得立足点所需的缝隙和裂隙、口袋和凹槽。

科学家给它起了各种各样的绰号。没有洞的保龄球。一个滑腻的球。无药可及。癌症研究领域的“房间里的大象”：每个人都知道它在那儿，但没有人愿意去对付它。

现在不是这样了。

在前段时间，关于胰腺癌和KRAS的传统观念已被颠覆。今年4月，“革命”医药公司宣布，其实验性药物达拉索拉西布（daraxonrasib）取得了前所未有的成功：患者的中位生存期达到了13个月，是接受常规化疗患者的两倍。全部细节于芝加哥举行的美国临床肿瘤学会会议上公布。

纪念斯隆-凯特林癌症中心的胃肠肿瘤内科医生艾琳·奥赖利说：“这是针对这种疾病的一股巨大浪潮的开始。”紧随其后的是可能效果更好的其他药物以及使用这种方法治疗肺癌和结直肠癌的潜力。

对公众来说，这一进步就像许多科学革命一样是从天而降的。但这一成功是数十年来一丝不苟、乏味枯燥的化学研究的最终产物。

当加利福尼亚大学旧金山分校的化学生物学家、霍华德·休斯医学研究所的研究员凯万·舒卡特2008年开始研究KRAS时，科学家们已在这一方面进行了多年尝试。

舒卡特回忆道：“如果我们的团队没有取得成果，我们将不得不改变项目。没有任何文献告诉我们这是可行的。”

他们研究了一种特殊的KRAS突变。这种突变导致了一小部分最常见的肺癌病例，即非小细胞肺癌。他们使用了与一种被称为GDP的分子（功能类似于一个开关）结合的KRAS类型。

2013年，他们公布了与KRAS结合的分子的进展，报告了一个以前从未发现的口袋。这是一项重大进展，目前有两种使用这一方法的药物现已获批，但这是针对一种非常特殊的类型，只存在于大约1%的胰腺癌病例中。

在美国的另一头，一位化学生物学家采用了一种截然不同的方法。他从大自然中寻找灵感，寻找设法与KRAS这样的扁平靶点结合的小分子的例子。

哈佛大学教授、2012年创办“曲速引擎”生物公司的企业家格雷戈里·弗丁说：“一开始是一种得罪人的方式，我开始发表关于‘给无药可及的疾病研制药物’的演讲，希望人们不要屈服。”这家生物公司后来被“革命”医药公司收购。

弗丁的观点是，大自然已进化出一种方法。至少有三种由细菌和真菌产生的小分子不能自行与靶点结合。但当它们附着在“旁观者蛋白”上时，它们会贴在一起形成一种较大的、可以附着在靶点蛋白上的复合物。

弗丁说：“进化在告诉你一些应该注意的情况。”

科学家花了数年时间设计出一种能够模仿大自然这种变通方法的药物，一种能在体内形成一种复合物来阻断KRAS的“分子胶”药物。这种药物不需要以特定突变为靶点，也不需要找到一个口袋，当蛋白开启时，它会与其结合，然后将其关闭。

这近乎疯狂，但一些罹患严重癌症的患者的寿命延长了。（内容来源：参考消息）

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